Перша письмова згадка про Перещепине відноситься до 1764 року. Воно входило тоді до складу Орельської паланки Нової Січі. Згідно «усного оповідання колишнього запорожця … М. Л. Коржа» Перещепине названо в числі 17 найдавніших на Катеринославщині козацьких поселень.
Після успішного закінчення російсько-турецької війни 1768—1774 рр. Перещепине знову стало відбудовуватися і заселятися. 1776 року воно увійшло до Личаківського повіту Азовської губернії (з 1778 року — Катеринославський повіт тієї ж губернії, з 1784 року — до Новомосковського повіту Катеринославського намісництва, з 1797 року — Новоросійської, з 1802 року — Катеринославської губернії). В цей час Перещепине було селом казенного відомства.
Швидкому розвиткові села сприяло розташування його на тракті, що пролягав від Полтавщини через Перещепине на Новомосковськ до Катеринослава і був продовженням Московського тракту до Херсона й Криму. У 18-му сторіччі поселення на місці Перещепиного перебувало у Протовчанській паланці і згодом в Орільській паланці Запоріжжя. Нинішнє поселення було східною околицею козацьких паланкових центрів у Личковому і Козирщині.
Вигідне географічне розташування села на річці Оріль і дорогах, що ведуть з Лівобережної України до Криму, Бердянська, Маріуполя, в Одесу. У 1806 році Перещепине стало волосним центром. Щороку тут збиралися три-чотири ярмарки, на які з’їжджалися купці з багатьох міст. Місцеве населення продавало хліб, сіно, худобу, а приїжджі купці — шовк, сукно, галантерейні товари.
1938 року Перещепине отримало статус селища міського типу. Радянські війська полишили Перещепине 30 вересня 1941 року. Після вигнання гітлерівців восени 1943 року селище лежало в руїнах. Були розгромлені колгоспи, зруйновано 826 житлових будинків, чотири школи, лікарня тощо. До 1963 року Перещепине було районним центром Перещепинського району.
Приблизна чисельність населення на 1989 рік — 12600 осіб.
2000 року надано статус міста.
